St. Louis har en rig musikalsk arv med indflydelsesrige musikere og genrer, der stammer fra byen. Louis anses for at være fødestedet for ragtime-musikken, som blev populariseret af Scott Joplin i slutningen af 1800-tallet. Byen har også en stærk forbindelse til bluesmusik, hvor kunstnere som Chuck Berry, Ike Turner og Albert King alle har tilknytning til St. Ud over disse ikoniske kunstnere har St. Louis produceret flere berømte musikere inden for en række forskellige genrer, såsom Nelly, Akon og Johnnie Johnson. Populære spillesteder i St. Louis inkluderer Delmar Hall, Pageant og Ready Room.
Louis har en levende kulturscene med en række museer, gallerier, teatre og festivaler i hele byen. Saint Louis Art Museum er et must for kunstelskere med samlinger, der spænder over 5.000 års historie og kultur. Det fabelagtige Fox Theatre er vært for Broadway-shows og koncerter hele året, mens Powell Symphony Hall er hjemsted for Saint Louis Symphony Orchestra. Louis er også hjemsted for flere kulturfestivaler, såsom St. Louis International Film Festival, Taste of St. Louis og St. Louis Renaissance Festival.
Louis spillede en vigtig rolle i USA's ekspansion mod vest i det 19. århundrede, og vartegn som Gateway Arch er et symbol på byens historiske betydning. Byen var også på forkant med borgerrettighedsbevægelsen, hvor aktivister som Frankie Muse Freeman og Percy Green satte deres præg på byen. I dag kan besøgende udforske St. Louis' historie på seværdigheder som Missouri History Museum, Old Courthouse og Scott Joplin House State Historic Site. St. Louis er også kendt for sine parker og udendørsarealer, hvor Forest Park og Missouri Botanical Garden giver mulighed for vandreture, cykling og andre fritidsaktiviteter.